布加替尼服用禁忌:不能跟什么一起吃?

布加替尼被人类ABCB1和小鼠Abcg2很好地运输,并被人类ABCG2有效地运输。口服后布加替尼给药(10 mg / kg)时,Abcb1a / 1b-/-(19.3倍)和Abcb1a / 1b; Abcg2-/-(41.8倍)的大脑蓄积显着增加,但与单只Abcg2-/-小鼠相比则没有野生型小鼠。

布加替尼睾丸积累显示出质的相似行为。mAbcb1a / 1b和mAbcg2共同限制了布加替尼:在两种系统中都没有,口服量增加了1.9倍。联合使用ABCB1 / ABCG2抑制剂elacridar可使脑与血浆比例显着增加(36倍)布加替尼,接近在Abcb1a / 1b; Abcg2-/-小鼠中看到的水平。

出乎意料的是,口服致命毒性布加替尼在具有基因敲除或药理抑制作用的mAbcb1a / 1b和mAbcg2的小鼠中观察到了“异源”,表明这些转运蛋白具有明显的保护作用。在Cyp3a-/-小鼠中,布加替尼血浆暴露增加1.3倍,随后因人CYP3 A4在肝和肠中的转基因过表达而减少1.8倍。

因此,ABCB1和ABCG2限制了布加替尼大脑的蓄积,毒性和全身性暴露,而CYP3A亦显着限制其口服能力。因此,在与ABCB1 / ABCG2抑制剂合用情况下应仔细监控意外的毒性。

印度布加替尼是一种经FDA批准的用于治疗转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的口服间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂。使用转基因的小鼠模型,我们调查了多药外排转运蛋白ABCB1和ABCG2,以及多特异性药物代谢酶CYP3A在血浆药代动力学和组织分布中的作用。

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