默克公司的Keytruda获得美国FDA批准

默克公司的Keytruda获得美国FDA批准,用于治疗MSI-H/dMMR晚期子宫内膜癌,这些患者在任何情况下接受过系统性治疗后出现疾病进展,并且不适合接受治愈性手术或放射治疗。

默克(Merck),在美国和加拿大以外被称为默沙东(MSD),宣布美国食品和药物管理局(FDA)已批准默克公司的抗 PD-1 疗法 Keytruda 作为治疗晚期子宫内膜癌患者的单一药物。由 FDA 批准的测试确定的微卫星不稳定性高 (MSI-H) 或错配修复缺陷 (dMMR),在任何情况下在先前的全身治疗后出现疾病进展,并且不适合进行治愈性手术或放射治疗。

该批准基于来自 KEYNOTE-158 试验的队列 D 和 K 的新数据。接受 Keytruda 治疗的患者的客观缓解率 (ORR) 为 46% (95% CI, 35-56),包括 12% 的完全缓解率和 33% 的部分缓解率,中位随访时间为16.0 个月(范围,0.5 至 62.1 个月)。在有反应的患者(n=41)中,68% 的反应持续 12 个月或更长时间,44% 的反应持续 24 个月或更长时间。未达到中位反应持续时间 (DOR)(范围,2.9 至 55.7+ 个月)。

“KEYNOTE-158 试验的新数据显示,对于某些接受 Keytruda 治疗的 MSI-H 或 dMMR 晚期子宫内膜癌患者,客观缓解率为 46%,”美国妇科肿瘤科 David O’Malley 博士说俄亥俄州立大学韦克斯纳医学中心和詹姆斯综合癌症中心。“在该试验中观察到的客观反应率和反应持续时间巩固了 Keytruda 作为这些患者治疗选择的作用。”

免疫介导的不良反应可能是严重的或致命的,可能发生在任何器官系统或组织中,并且可能同时影响多个身体系统。可瑞达治疗期间或治疗后的任何时间都可能发生免疫介导的不良反应,包括肺炎、结肠炎、肝炎、内分泌病、肾炎、皮肤反应、实体器官移植排斥和异基因造血干细胞移植并发症。此处列出的重要免疫介导不良反应可能不包括所有可能的严重和致命的免疫介导不良反应。早期识别和管理免疫介导的不良反应对于确保安全使用 Keytruda 至关重要。根据不良反应的严重程度,应暂停或永久停用可瑞达,酌情给予皮质类固醇。Keytruda 还可能引起严重或危及生命的输液相关反应。根据其作用机制,可瑞达在对孕妇给药时可能对胎儿造成伤害。

“ FDA 的批准对于面临晚期子宫内膜癌的女性来说是个好消息,”默克研究实验室临床研究副总裁 Scot Ebbinghaus 博士说。“我们已经看到 Keytruda 在为晚期子宫内膜癌患者提供治疗方案方面取得了实质性进展,作为单一疗法和联合疗法,在该领域有两个批准的适应症。我们仍然致力于通过我们的药物组合在妇科和乳腺癌方面取得有意义的进展。”

这是 Keytruda 在子宫内膜癌中的第二个适应症。Keytruda 还与 Lenvima (lenvatinib) 联合用于治疗非 MSI-H 或 dMMR 的晚期子宫内膜癌患者,这些患者在任何情况下在先前的全身治疗后出现疾病进展,并且不适合根治性手术或放疗。默克公司正在迅速推进广泛的妇科和乳腺癌产品组合,为 Keytruda 和这些领域的其他几种研究和批准药物制定了广泛的临床开发计划。

Lenvima 可能发生不良反应,其中一些可能是严重或致命的,包括高血压、心功能不全、动脉血栓栓塞事件、肝毒性、肾功能衰竭或损害、蛋白尿、腹泻、瘘管形成和胃肠道穿孔、QT 间期延长、低钙血症、可逆性后部白质脑病综合征、出血事件、促甲状腺激素抑制受损/甲状腺功能障碍、伤口愈合受损、颌骨坏死和胚胎-胎儿毒性。根据其作用机制和来自动物生殖研究的数据,当给予孕妇时,Lenvima 可能会对胎儿造成伤害。应建议有生育能力的女性使用有效的避孕措施。根据不良反应的严重程度,应中断、减少 Lenvima、

KEYNOTE-158 (ClinicalTrials.gov, NCT02628067) 是一项多中心、非随机、开放标签、多队列试验,在队列 D 和 K 中招募了 90 名不可切除或转移性 MSI-H 或 dMMR 子宫内膜癌患者,这些患者至少接受了一剂可瑞达。微卫星不稳定性高或 MMR 肿瘤状态分别使用聚合酶链反应或免疫组织化学确定。患有自身免疫性疾病或需要免疫抑制的医疗状况的患者不符合资格。

患者每三周静脉内接受 Keytruda 200 mg,直到出现不可接受的毒性或记录到疾病进展。接受 Keytruda 治疗且没有疾病进展的患者可以接受长达 24 个月的治疗。前 12 个月每 9 周评估一次肿瘤状态,之后每 12 周评估一次。主要疗效结果测量是 ORR 和 DOR,根据 RECIST v1.1 由盲法独立中央审查评估,修改为跟踪最多 10 个目标病变和每个器官最多 5 个目标病变。

在 KEYNOTE-158 纳入的 90 名 MSI-H 或 dMMR 子宫内膜癌患者中,使用 Keytruda 作为单药治疗的中位时间为 8.3 个月(范围为 1 天至 26.9 个月)。子宫内膜癌患者发生的不良反应与使用 Keytruda 作为单药治疗的 2,799 名黑色素瘤或非小细胞肺癌患者发生的不良反应相似。

微卫星不稳定性(或 MSI)被美国国家癌症研究所定义为某些细胞(例如癌细胞)的 DNA 发生的变化,其中微卫星中重复 DNA 碱基的数量(短的、重复的 DNA 序列)与继承微卫星时的情况不同。MSI 的原因可能是在细胞中复制 DNA 时修复错误的能力缺陷。这种缺陷也称为错配修复缺陷 (dMMR)。

子宫内膜癌始于子宫内膜,称为子宫内膜,是子宫中最常见的癌症类型。在美国,估计到 2022 年将有超过 65,000 例子宫体癌新病例和超过 12,500 人死于该疾病。估计大约 30% 的子宫内膜癌是 MSI-H 或 dMMR。

Keytruda 是一种抗程序性死亡受体-1 (PD-1) 疗法,通过提高人体免疫系统帮助检测和对抗肿瘤细胞的能力而发挥作用。Keytruda 是一种人源化单克隆抗体,可阻断 PD-1 与其配体 PD-L1 和 PD-L2 之间的相互作用,从而激活可能影响肿瘤细胞和健康细胞的 T 淋巴细胞。

默克拥有业内最大的免疫肿瘤临床研究项目。目前有超过 1,700 项试验研究 Keytruda 在各种癌症和治疗环境中的应用。Keytruda 临床项目旨在了解 Keytruda 在癌症中的作用以及可能预测患者从 Keytruda 治疗中受益的可能性的因素,包括探索几种不同的生物标志物。

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