雷珠单抗获批新适应症,百亿抗VEGF生物类似药摩拳擦掌

近日,诺华雷珠单抗获批新适应症,包括早产儿视网膜病变(ROP)和糖尿病视网膜病变(DR)。先前获批的适应症包括湿性年龄相关性黄斑变性(wAMD)、视网膜静脉阻塞后的黄斑水肿(RVO)、糖尿病黄斑水肿(DME)和脉络膜新生血管疾病(CNV)。

雷珠单抗属于VEGF受体抑制剂,VEGF抑制剂可通过结合并阻断VEGF受体,抑制血管内皮细胞增殖、血管渗透和心血管生成。雷珠单抗、康柏西普和阿柏西普是三款经典用于治疗眼底病的VEGF抑制剂,三足鼎立竞争格局稳固。数据显示,中国抗VEGF单抗生物类似药市场预计将在2030年达到99亿元。放眼未来,生物类似药、创新药和创新双抗即将陆续步入战场,三款药物将迎来怎样的竞争格局,赛道又将如何改变?

雷珠单抗专利即将到期

仿制药摩拳擦掌

雷珠单抗商品名为诺适得,由罗氏和诺华合作开发,罗氏拥有雷珠单抗在美国的商业化权力,诺华则拥有美国以外国家和地区的独家权力。作为一种新型的血管内皮生长因子抑制剂,雷珠单抗可通过拮抗作用抑制新生血管生成,降低血管通透性,达到促进视网膜内渗液快速吸收并改善患者视觉质量。

雷珠单抗即将迎来专利悬崖,仿制药摩拳擦掌,跃跃欲试。2006年,雷珠单抗获FDA批准上市,目前在全球已相继获批湿性wAMD、RVO、DME、mCNV等适应症。2020年,雷珠单抗实现33.77亿美元的销售额,同比下滑13.67%。具体而言,美国市场下滑16%,美国以外市场下滑7%。根据罗氏的财报,雷珠单抗2020年下滑的主要原因在于COVID-19的冲击,部分患者延迟或取消治疗。但更令人担忧的是雷珠单抗专利期的逼近,雷珠单抗的专利将于2021年下半年到期,Biogen与三星联合研发的SB11(一款雷珠单抗生物类似药)已于2020年底向FDA递交了BLA,有望于2022年正式向诺适得“开战”。

值得一提的是,雷珠单抗与贝伐珠单抗结构十分类似,均由基因泰克研发,但二者价格差距显著。2005年,贝伐珠单抗上市,价格仅为460美元,而迟到一年的雷珠单抗售价却高达1600美元,价格接近贝伐珠单抗的四倍。因此,考虑到二者悬殊的价格,国外部分眼科医生和患者使用贝伐珠单抗治疗包括AMD在内的眼科疾病,甚至由美国国立卫生研究院刊登在《新英格兰医学杂志》上的论文亦指出,雷珠单抗与贝伐珠单抗在对AMD患者保持视力方面疗效相当。当然,罗氏从未启动贝伐珠单抗眼科适应症的临床试验,本是同根生,既然雷珠单抗赚钱能力更佳,那贝伐珠单抗又何苦“相煎何太急”呢?

值得提及的是,凭借先发优势,雷珠单抗在国内销量一路高歌猛进。2011年,雷珠单抗获NMPA批准上市,并于2017年将首个适应症wAMD纳入医保,2019年,DME、RVO、CNV等适应症均纳入国家医保乙类目录。2019年雷珠单抗国内实现11.6亿元的销售额,但与全球竞争格局类似,雷珠单抗在国内同样面临生物类似药的冲击,齐鲁制药的QL1205于2019年7月进入Ⅲ期临床,有望于2021年底获批上市,首仿挑战诺适得。

当然,雷珠单抗纳入医保基金支付需要满足部分条件,如需有血管造影或OCT,单眼累计最多支付9支,第一年最多支付5支,阿柏西普、雷珠单抗、康柏西普支数合并计算。此外,本次获批的糖尿病视网膜病变尚未纳入医保,最快有望于年底纳入国家医保乙类目录。

康柏西普出海艰难

国际化进展如何走?

康柏西普由康弘药业研发的一款VEGF受体与人免疫球蛋白Fc段基因重组的融合蛋白,是利用中国仓鼠卵巢(CHO)细胞表达系统生产的重组融合蛋白。康柏西普能有效地与血管及组织中的VEGF结合,阻断由VEGF介导的促进新生血管出芽和生长的信号传递。2014年3月,康柏西普获批上市,目前已获批wAMD、pmCNV和DME。2017年,康柏西普降价17%纳入医保,适应症为wAMD,2019年,再次降级25%,续约医保谈判,将三个适应症全部纳入。

自康柏西普上市后,一跃成为拉动康弘药业业绩增长的主要动力。从市场的角度,数据显示,2019年康柏西普实现11.55亿元的销售额,市场份额占比达46%,略低于雷珠单抗的48%,两者可谓不分伯仲。为了进一步拓宽市场,康柏西普选择出海。但出海之路可谓喜忧参半,一方面,2020年6月,康柏西普wAMD适应症获蒙古国药品注册证书,标志着康柏西普成功出海;另一方面,2021年4月,康弘药业停止康柏西普眼用注射液全球多中心临床试验,有一半以上的受试者在注射后较基线变化等于甚至低于零,这一事件最终导致康弘药业的股价直接腰斩。

康柏西普国际化不平坦的道路,未来能否在阿柏西普和雷珠单抗两款竞品中持续突围,国际化进程下一步又该如何走?拭目以待!

阿柏西普三大优势

赶超雷珠单抗

阿柏西普与康柏西普结构类似,是完全人源的融合蛋白。阿柏西普由再生元和拜耳联合开发,美国以外的市场由拜耳负责,2011年获FDA批准上市。与雷珠单抗相比,阿柏西普具有三大显著优势,一是阿柏西普是完全人源的融合蛋白,可同时阻断VEGF-A、VEGF-B以及PGF,作用靶点更广;二是可有效结合VEGF二聚体,亲和力更高;三是作用时间更长,具有更持久的疗效,注射间隔可延长至3~4个月。因此,阿柏西普上市后,迅速抢蚕食雷珠单抗的市场,市场份额不断提升。2015年,阿柏西普全球销售额首度超越雷珠单抗,随后二者差距逐渐拉开,2020年,阿柏西普全球销售额达79.1亿美元,雷珠单抗仅33.77亿美元。

2018年,阿柏西普获NMPA批准上市,先后获批DME和nAMD等适应症。2019年,阿柏西普纳入医保,价格下降至4100元/支。由于上市时间较晚,阿柏西普国内市场份额较低,远远低于雷珠单抗和康柏西普。尽管目前三者呈现出“两超一强”的竞争格局,但从全球的发展路径来看,未来三足鼎立为大势所趋。

未来趋势

抗VEGF价格战一触即发

在眼科用药市场,除了三巨头分庭抗礼外,细分赛道依旧暗潮涌动。未来,随着生物类似药、抗VEGF创新药和创新双抗加入战场,抗VEGF市场竞争或将趋于激烈,价格战可谓在所难免。

生物类似药:齐鲁制药深度布局了雷珠单抗生物类似药和阿柏西普生物类似药。除了上文提及的QL1205外,QL1207为阿柏西普的生物类似药,目前wAMD适应症处于临床Ⅲ期。此外,上海联合塞尔布局了雷珠单抗生物类似药,山东博安和华博生物布局了阿柏西普生物类似药。当然,考虑到雷珠单抗专利将于2021年底到期,阿柏西普专利于2024-2025年到期,生物类似药的市场化行为尚需时日,但留给原研药的时间确实越来越少了。

创新药:百奥泰、三生国健等企业重点布局了抗VEGF创新药。其中百奥泰的BAT5906临床进展居前,wAMD和DME适应症均处于临床Ⅱ期。从药效动力学分析,BAT5906是完整IgG1抗体药物,抗体结构稳定;从安全性角度,BAT5906虽然具有Fc结构域但并无ADCC和CDC效应,在玻璃体内注射安全性较好。

创新双抗:信达生物深度布局双抗药物的研发,IBI302为一款抗VEGF以及抗补体双靶点特异性重组全人源融合蛋白,目前处于临床Ⅰ期。IBI302的N端能够与VEGF家族结合,阻断VEGF介导的信号通路,抑制血管内皮细胞的生存、增殖,从而抑制血管新生,降低血管渗透性;C端能够通过特异性结合C3b和C4b,抑制补体经典途径和旁路途径的激活,减轻补体介导的炎症反应,从而达到治疗和控制AMD的目的。

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