40年亮剑出鞘,首个KRAS靶向药上市!第二款已在上市途中…

RAS是1982年研究者们在人类膀胱癌细胞中第一个被发现的人类肿瘤基(oncogene),是人类癌症中最常出现突变致癌的基因,据公开资料显示,30%的肿瘤携带RAS变异,如果算上RAS调控因子和信号通路上下游的变异,几乎覆盖所有肿瘤。

而KRAS基因(Kirsten rats arcomaviral oncogene homolog),为RAS超蛋白家族成员之一,是RAS家族中最常出现的亚型,KRAS基因突变占RAS基因突变总数的85%。多年来,RAS蛋白,尤其是KRAS,一直为科学家们研究抗癌药物的优选目标,但由于其蛋白结构和底物亲和力的特殊性,始终难以开发出合适的靶向药,RAS因此一度被称为“不可成药”的靶点。

2013年,加州大学旧金山分校(UCSF)的Kevan M. Shokat教授率领的研究团在Nature上发表的一篇论文表示,KRAS-G12C突变体蛋白上面存在着一个可以与小分子药物结合的“口袋”。从而为KRAS靶向药物研发带来新的思路,G12C成为攻克KRAS突变的最大突破口。

全球首个KRAS靶向药获批

打破“不可成药”性“魔咒”

近日,安进药业的Sotorasib(AMG-510,商品名:Lumakras)获FDA加速批准上市,用于治疗携带特定的KRAS基因突变(KRAS-G12C),且用过至少一次其它药物治疗(比如化疗、免疫疗法)的晚期非小细胞肺癌患者。

安进获批上市的Sotorasib的就是只针对携带KRAS-G12C突变的肿瘤细胞,为全球全球首个上市的KRAS靶向药,据有划时代的意义,打破KRAS靶点的“不可成药”性“魔咒”,使“不可成药”靶点成为历史。

此次Sotorasibd的获批是基于CodeBreak 100研究数据中晚期非小细胞肺癌患者队列的阳性结果。数据显示,服用Lumakras(Sotorasib)治疗的有效率为36%、疾病控制率达到81%,中位缓解持续时间(DoR)为10个月。sotorasib有可能成为非小细胞肺癌患者的首选靶向治疗方案。

此外,Lumakras用于非小细胞肺癌的III期临床试验Code Break 200正在进行,用于其他携带KRAS G12C突变实体瘤的试验也在逐步开展之中。

值得提及的是,2019年11月,安进与百济神州达成合作协议,共同开发包括KRAS G12C抑制剂AMG 510在内的20余款抗肿瘤药物,现Sotorasibd获FDA批准上市,且已在中国获批临床,并被中国国家药监局(NMPA)纳入突破性治疗品种名单。

“圣杯”光芒下

全球临床在研30余项

KRAS的靶向药具有与众不同的地位,完美的抗癌靶点,被誉为“肿瘤靶向药的圣杯”,无疑,想要攻克这一靶点成功研发出抗肿瘤药物,不仅仅只有安进药业,据药智网不完全梳理,全球关于RAS靶向治疗临床研究30余项。

目前除安进的Sotorasib (AMG 510)外,进展最快的为Mirati Therapeutics公司的Adagrasib (MRTX849),目前处于三期临床研究阶段,且其公司表示将于今年晚些时候,向FDA提交 adagrasib 在 NSCLC 患者中的上市申请,如若顺利获批,将成为Sotorasib的竞争直接对手,且成为全球第二款KRAS靶向药。

另外值得注意的是,就在6月1日,再鼎医药与Mirati Therapeutics宣布就小分子KRAS G12C抑制剂adagrasib在大中华区(中国内地、香港、澳门和台湾地区)达成合作和许可协议。再鼎医药拥有在大中华区研究、开发、生产及独家商业化adagrasib的权利;将支持adagrasib的全球性注册临床研究,以加速KRAS G12C突变癌症患者的入组。

可见,中国企业也在对KRAS进行积极布局,无论是通过自主研发还是商业合作,据药智数据不完全统计,目前中国已有超20家药企投入KRAS靶向药物研发(更多详情可查看《打破“不可成药”魔咒,KRAS抑制剂相继进入临床,谁将率先突围?加科思、贝达…》),不过大多处于临床前或IND临床阶段,加思科、益方生物相应靶点药物已经进去临床1期状态。

随着对KRAS的深入研究,将会有越来越多的关于KRAS药物诞生,Sotorasib的上市只是一个开始。实际上,RAS靶向药还可以和很多药,包括免疫药和靶向药联用,产生更好的效果。目前全球已约有18项关于RAS突变癌症联合疗法在临床研究阶段中。

在希望有越来越多的RAS或是KRAS靶向药与我们见面,攻克更多抗癌难关,给患者带来更多选择与希望的同时,也希望面对RAS或是KRAS靶向药巨大的价值,尤其是看到了AMG510和MRTX849在临床的成功后,不要重蹈PD-1覆辙,100余家企业蜂拥开发,造成同质化严重,资源浪费。

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